Carbonic anhydrase IX as prognostic marker for tumor progression and as a target for novel antitumor drugs

Abstract

Metaloenzim karbonik anhidrazın [CA, EC 4.2.1.1] izoenzimi IX -CA IX- hipokside yüksek düzeyde ifade edilen genlerden birisidir. CA IX özellikle hipoksik tümör dokularında bulunup gastrointestinal yoldaki düşük düzeydeki ekspresyonu haricinde birçok normal dokuda bulunmayan yüksek aktiviteli ve tümörle ilişkili bir membran enzimidir. CA IX’un yeni antikanser tedavileri için ilaçlara hedef oluşturabileceği ve bir tümör ilerleme belirteci olduğu gösterilmiştir. Floresan ve membran geçirgenliğini etkileyen sülfanamidler gibi özgül inhibitörler kullanılarak bu tümörle ilişkili membran enzim aktivitesinin engellenmesinin tümör pH’sını değiştirip asiditeyi azalttığı ve normal pH değerlerine doğru 0.5-0.7 pH ünitesi kadar yaklaştırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, CA IX antikanser ilaç geliştirilmesi ve daha seçici ve etkin CA IX inhibitörlerinin kullanımıyla hipoksik kanserlerde pH dengesizliğinin kontrol edilmesi ve genellikle klasik kemo ve radyo terapiye cevap vermeyen bu tümörlerin tanı ve tedavisinde yararlı olabilecektir.

One of the genes highly upregulated by hypoxia is that encoding isozyme IX of the metalloenzyme carbonic anhydrase [CA, EC 4.2.1.1], CA IX. CA IX is a high activity tumor-associated membrane enzyme predominantly found in hypoxic tumor tissues being absent from most normal tissues except for a low level of expression in the gastrointestinal tract. CA IX was demonstrated to be a druggable target for the development of novel anticancer therapies and as a tumor progression marker. Inhibition of this tumor associated membrane enzymatic activity by specific inhibitors, such as fluorescent- and membrane-impermeant sulfonamides, was shown to lead to changes in the tumor pH, with a reversal of the acidification towards more normal values by 0.5 #8211; 0.7 pH units. For this reason CA IX is an interesting target for anticancer drug development whereas more selective and powerful CA IX inhibitors could prove useful for elucidating the role of this protein in hypoxic cancers, for controlling the pH imbalance in tumor cells and for developing diagnostic or therapeutic applications for the management of hypoxic tumors, generally non-responsive to classical chemo-and radiotherapy.