The role of next generation sequencing in diagnosis of patients with rare syndromic short stature

Abstract

Objective: To examine the genetic causes of short stature, algorithms are applied to make the diagnosis in a stepwise manner by applying different genetic technique options at different stages of diagnosis, depending on the evaluation of the clinicians. In this study, we aimed to evaluate genetic diagnosis in Turkish patients with short stature of unknown etiology using next negeration sequencing (NGS).

Methods: In cases with an unknown etiology of short stature, NGS was applied. For this aim, 19 cases from 17 families were included. The clinically relevant variants detected in the cases were confirmed by the Sanger method.

Results: For 11 of 19 patients (57.9%) with short stature, a genetic diagnosis was obtained by NGS. In 11 patients, 9 different genetic variants were identified. We detected 4 novel variants (LTBP3: c.2919C>G, TRPS1: c.2894G>T, CNOT1: c.4967dup, ANKRD11: c.5273C>T). These novel variants were associated with Dental Anomalies and Short Stature syndrome (DASS), Trichorhinophalangeal syndrome (TRPS), Vissers-Bodmer syndrome (VIBOS) and KBG syndrome (KGBS).

Conclusion: These results show that NGS significantly increases the diagnostic yield of patients with short stature. NGS provides great benefits for both patients and clinicians in clinical use, and also enables the detection of novel rare variants.

Amaç: Boy kısalığının genetik nedenlerini incelemek için, klinisyenlerin değerlendirmesi doğrultusunda, tanının farklı aşamalarında farklı genetik teknik seçenekleri uygulanarak adım adım tanı koymak için algoritmalar uygulanır. Bu çalışmada etiyolojisi bilinmeyen boy kısalığı olan Türk hastalarda yeni nesil dizileme (NGS) kullanarak genetik tanıyı değerlendirmeyi amaçladık.Yöntem: Nedeni bilinmeyen boy kısalığı olan olgularda, NGS yöntemi uygulandı. Bu amaçla 17 aileden 19 olgu çalışmaya dahil edildi. Vakalarda tespit edilen klinik olarak anlamlı varyantlar Sanger yöntemi ile doğrulandı.Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 19 hastanın 11'inde (%57.9) NGS ile genetik tanı konuldu. Ayrıca, 11 hastada 9 farklı genetik varyant tespit edildi. Bu varyantlardan 4’ünü yeni varyant olarak tespit ettik (LTBP3: c.2919C>G, TRPS1: c.2894G>T, CNOT1: c.4967dup, ANKRD11: c.5273C>T). Bu yeni varyantlar Diş Anomalileri ve Kısa Boy sendromu (DASS), Trikorhinofalangeal Sendrom (TRPS), Vissers-Bodmer sendromu (VIBOS) ve KBG sendromu (KGBS) sendromları ile ilişkilendirildi.Sonuç: Bu sonuçlar, NGS'nin boy kısalığı olan hastalarda tanıyı önemli ölçüde desteklediğini göstermektedir. NGS, klinik kullanımda hem hastalar hem de klinisyenler için büyük faydalar sağlar ve aynı zamanda yeni nadir varyantların saptanmasını sağlar.